Die Serie handelt von den Ereignissen im Weißen Haus, dem sogenannten „West Wing“, wo die Entscheidungsträger und -berater des Präsidenten der USA arbeiten. Die Verzahnung von Politik, Öffentlichkeitsarbeit und der persönlichen Schicksale der einzelnen Mitarbeiter sind der Inhalt dieser mehrfach prämierten US-Serie. Es werden oft auch aktuellen Themen gewählt, manchmal auch vom Weißen Haus vorgeschlagen, um den Amerikanern ein besseres Verständnis der anstehenden Politik zu vermitteln, welches meist recht unparteiisch verarbeitet wird.

Prior Walter (Justin Kirk) und Louis Ironson (Ben Shenkman), ein schwules Paar, dass auseinander geht, als Prior aufgrund von AIDS krank wird. Aber Krebs ist nicht die einzige Veränderung in Priors Leben: er hat plötzlich Visionen von einem Engel (Emma Thompson, Sinn und Sinnlichkeit), der ihm eröffnet, dass er ein Prophet sei. Louis, der mit Krankheit und Sterblichkeit nicht gut umgehen kann, verlässt seinen Partner und beginnt eine Beziehung mit Joe Pitt (Patrick Wilson), einem Mormonen, der sich nicht zu seiner Homosexualität bekennt und für Roy Cohn (Al Pacino, Hundstage) arbeitet - einen überzeugten, konservativen Rechtsanwalt, der bekannt ist für seine üblen Machenschaften hinter den Kulissen. Dazu kommt noch Joes depressive und halluzinierende Frau Harper (Mary Louise Parker, Grüne Tomaten), seine zielstrebige aber offene Mutter Hannah (Meryl Streep, Adaption.), ein offensiver Transvestit/Krankenpfleger namens Belize (Jeffrey Wright, Basquiat, der hier seine viel gerühmte Rolle aus der Broadway-Produktion spielt), und so erhält man nach und nach einen Einblick in die Vielzahl von Charakteren und Handlungssträngen von Kushners ambitioniertem Werk.

Als ihr Mann plötzlich stirbt, ist Hausfrau Nancy Botwin auf sich alleine gestellt. Verzweifelt sucht sie einen Weg, ihre beiden Söhne Shane und Silas zu ernähren, findet aber keinen Job, mit dem sie ihren Kindern den gewohnten Lebensstil finanzieren könnte. Doch gegen die Misere scheint ein Kraut gewachsen: Kurzerhand verdient sie sich ihr Geld als Marihuana-Dealerin. Nach einigen Anfangsschwierigkeiten floriert das Geschäft. Nancy muss ihre illegalen Umtriebe jedoch nicht nur vor der Polizei geheim halten, sondern auch vor ihrer Familie und neugierigen Nachbarn.

Eigentlich hatte sich Detective Bill Hodges seinen Ruhestand anders vorgestellt. Entspannt und ohne Aufregung wollte er die Arbeit hinter sich lassen und ein ruhiges Leben ohne Zwänge führen. Als der IT-Spezialist Brady Hatsfield jedoch mit einem Mercedes auf Menschenjagd geht, ahnt Bill Böses. Entgegen der Anweisungen seiner ehemals Vorgesetzten macht Bill sich auf die Suche nach dem Serienkiller, der mit seiner perfiden Methode schon zahlreiche Menschen ermordet hat. Die Frage ist nur, ob Bill dieser letzten Herausforderung gewachsen ist, denn Mr. Mercedes entpuppt sich als unerbittlicher Gegenspieler, der keine Gnade kennt und aus dem Leiden anderer seine Stärke zieht.

Raymond „Red“ Reddington ist ein ehemaliger Offizier des amerikanischen Marinegeheimdienstes und einer der meistgesuchten Verbrecher der USA. Eines Tages stellt er sich in der FBI-Hauptzentrale in Washington, D.C. und bietet dem FBI an, bei der Suche nach Verbrechern und Terroristen zu helfen. Allerdings verlangt er, einzig mit der FBI-Agentin Elizabeth Keen zu verhandeln, die vor Kurzem erst aus Quantico zugezogen ist. Die Informationen, die er weitergibt, stammen von einer von ihm über Jahre angelegten Liste, der sogenannten Blacklist.

Diese Dramaserie von Colin Kaepernick und Ava DuVernay beleuchtet Kaepernicks Schulzeit und die Erlebnisse, die den Footballstar aus den USA zum Aktivisten machten.