Im Mittelpunkt der Serie steht die Familie Wilson mit den Kindern Annie und Dixon. Die Wilsons ziehen von Kansas nach Beverly Hills, Los Angeles, weil sich der Vater Harry um seine Mutter kümmern will, die ein Alkoholproblem hat. Annie und Dixon gehen auf die fiktive West Beverly Hills High School, an der Harry Direktor wird, was für Dixon und Annie nicht sehr leicht wird.

Im Zentrum der Serie stehen die beiden besten Freundinnen Jane Rizzoli und Maura Isles . Rizzoli ist eine Detective in der Bostoner Mordkommission. In dieser männerdominierten Welt kommt sie mit ihrem burschikosen Auftreten gut zurecht. Ihr engster Kollege und ehemaliger Partner ist der erfahrene Detective Vince Korsak und zusammen mit Rizzolis aktuellem Partner, dem jungen Frost bilden die drei ein erfolgreiches Ermittlerteam.

Riley (Jennifer Love Hewitt) ist eine texanische Hausfrau, die in finanziellen Schwierigkeiten steckt, nachdem sie von ihrem Mann verlassen wird. In der Nachbarschaft nimmt sie einen Job als Masseurin an, muss aber bald erkennen, dass dort neben der Massage auch noch heiklere Dienstleistungen verlangt werden. Mit dem unorganisierten Eigentümer gründet sie eine geschäftliche Partnerschaft, die sie finanziell entlastet. Die Serie folgt ihr beim Versuch, zwei unterschiedliche Lebensstile zu führen: Auf der einen Seite als alleinerziehende Mutter in einer konservativen Stadt, auf der anderen Seite als ambitionierte Geschäftsfrau, die ihre recht undisziplinierten weiblichen Arbeitskräfte unter Kontrolle bringen muss.

Die Zwillinge Boomer und Brady erfahren, dass sie die Thronfolger eines Inselstaates sind. Sie begeben sich von Chicago aus auf die Insel Kinkou, wo ihr Leben eine radikale Änderung erfährt – schließlich ist es nicht immer einfach, sich an die Sitten und Gewohnheiten der Einheimischen anzupassen.

Schon seit sie ein junges Mädchen war, ist Melinda Gordon, in der Lage tote Menschen zu sehen und sogar mit ihnen zu sprechen. Die erdgebundenen Geister suchen sie auf, um mit ihrer Hilfe unerledigte Dinge aus der Welt zu schaffen, um so endlich die Erlösung auf der anderen Seite zu finden. Manchmal fällt es Melinda sehr schwer ihre Gabe zu akzeptieren, besonders als sie frisch verheiratet ist und ein neues Leben mit ihrem Mann, dem Rettungssanitäter Jim Clancy beginnen möchte. Ihre Freundin und Teilhaberin im gemeinsamen Antiquitätengeschäft Andrea Moreno, ist fasziniert von Melindas Talent und obwohl Melinda ihre geheimnisvollen Fähigkeiten manchmal als Segen, aber oft genug auch als Fluch empfindet, hilft sie ihren Klienten – lebendig oder tot – immer ihr emotionales Gleichgewicht wieder zu finden.

Der Naval Crime Investigative Service wird dann gerufen, wenn Verbrechen begangen werden, die gegen den Uniform Code of Military Justice verstoßen und innerhalb der Navy stattfinden. Das Hauptquartier befindet sich in Washington D.C. und steht unter der Leitung von Special Agent Leroy Jethro Gibbs. Er selbst ist ein Veteran aus dem Irak-Krieg und hat mit moderner Technik wenig zu tun. Aus diesem Grund ermittelt er gemeinsam mit einem Elite-Team, bestehend aus dem Ballistik-Experten Tony DiNozzo, dem Technikspezialisten Tim McGee, der Forensikspezialistin Abby Sciuto sowie dem Gerichtsmediziner Ducky Mallard.