Gil Grissom und sein Team arbeiten für die Polizei von Las Vegas in der forensischen Abteilung. Sie finden und analysieren Spuren, die von den Tätern an ihren Tatorten zurückgelassen werden. Aus diesen Spuren können sie schließlich den Täter ermitteln, auch auf den ungeahntesten Wegen. Bis zum Schluss bleibt unklar, wer der Täter ist. Ist es der eifersüchtige Ehemann, der Sohn in Geldnöten oder doch der Gärtner? Zum Team gehören neben Grissom vier weitere Forensiker Chaterine Willows, Warrick Brown, Nick Stokes und Sarah Siddle, der Laborant Greg Sanders, Polizist Capt. Jim Brass und der Pathologe Dr. Al Robbins.

Die vier egozentrischen Freunde Mac, Charlie, Dennis und seine Zwillingsschwester ‘Sweet Dee’ führen gemeinsam das Irish Pub Paddy’s in Philadelphia. Die Geschäfte laufen mehr schlecht als recht und die Existenz der Kneipe steht ständig auf der Kippe. Und so auch die Freundschaft der Gang, die täglich auf eine neue, harte Probe gestellt wird und meist in beleidigenden Diskussionen und Streitereien endet. Einen wesentlichen Teil des ganz normalen Wahnsinns der Pub-Besitzer verantwortet das plötzliche Auftauchen von Dennis’ und Dees Vater Frank. Von Episode zu Episode werden die Abenteuer der vier Chaoten extremer und lassen kein Thema unberührt: Rassismus, Sexismus, Alkoholismus und der amerikanische Traum werden für die Gang zum Gegenstand immer neuer Fettnäppfchen – genau das Richtige für Fans von Comedy an der Schmerzgrenze.

Als Serienheld ist Earl Hickey eigentlich untragbar – das durchtriebene Schlitzohr haut seine Mitmenschen übers Ohr, wo es nur geht: Er bereichert sich, indem er einer Einbeinigen das Auto klaut, er lügt seine Nächsten an, indem er der Freundin seinen Tod vorgaukelt, und en passant zerstört er die politische Karriere seines Vaters. Als Earl dann jedoch innerhalb weniger Minuten in einer Lotterie ein Vermögen gewinnt und zugleich von einem Auto überfahren wird, gerät er ins Grübeln. Earl realisiert, dass er vom Schicksal für seine Missetaten bestraft wird, und beschließt, sein Leben dramatisch umzukrempeln: Auf einer Liste führt er alle Schandtaten auf, die er zeitlebens begangen hat – um eine nach der anderen wiedergutzumachen.

Was für eine Familie! Frank Gallagher hat keine Frau mehr, dafür aber sechs Kinder - und jede Menge Probleme. Seine knapp bemessene Invalidenrente trägt er in die Kneipe seines besten Freundes Kevin, wenn er nicht gerade einer neuen Flamme nachstellt. Seinen bezaubernden Nachwuchs überlässt er derweil weitgehend sich selbst. Die Kleinen kommen erstaunlich gut zurecht, vor allem seine älteste Tochter Fiona kümmert sich nicht nur rührend um ihre Geschwister, sondern hält die Familie auch mit allerlei Nebenjobs über Wasser. Wenn ein Tag bei den Gallaghers mal ohne kleine oder größere Katastrophen vergeht, grenzt das trotzdem manchmal an ein Wunder.