Die Serie dreht sich um eine jungen, idealistischen Arzt, der seinen ersten Tag unter der Leitung eines knallharten aber brillanten Oberarzt beginnt, der ihm einen Blick auf das Gute und Schlechte der modernen Medizin ermöglicht. Leben werden sowohl gerettet als auch verloren, aber die Erwartungen werden immer wieder auf den Prüfstand gestellt.

Um dem finanziellen Ruin zu entfliehen und ihre Unabhängigkeit wiederzuerlangen, wollen drei Mütter aus der Vorstadt gemeinsam den lokalen Supermarkt überfallen.

Michael Westen ist einer der besten Agenten, der für den amerikanischen Geheimdienst arbeitet, bis er inmitten eines Auftrages in Nigeria gefeuert, im Agentenslang kaltgestellt, wird. Nachdem er sich noch in ein Flugzeug retten konnte und in Ohnmacht fällt, wacht er neben seiner Ex-Freundin Fiona in seiner Heimatstadt Miami auf. Durch die Burn Notice besitzt Michael nichts mehr, weder Geld noch Haus oder Papiere. Gemeinsam mit Fiona, einer ehemaligen IRA-Straßenkämpferin, Sam, einem ehemaligen CIA-Agenten und Navy Seal mit vielen Kontakten zu verschiedenen Behörden und später auch Jesse, einem ehemaligen Spionageabwehragenten der CIFA versucht Michael herauszufinden, wer für seine Burn Notice verantwortlich ist.