Für die Feuerwehrmänner und Rettungssanitäter der Feuerwache 51 in Chicago sind Stress und Gefahren an der Tagesordnung. Die enorme Verantwortung, der sich die Alltagshelden aussetzen, macht auch vor dem Privatleben nicht halt. Matthew Casey, der Chef von Truck 81, steckt gerade mitten in einer Scheidung und sucht in seinem Job Ablenkung. Nach dem Tod eines Feuerwehrmanns gerät er mit Kelly Severide, dem Anführer von Rescue Squad 3, aneinander. Trotz gelegentlicher Scharmützel ist das Department für die meisten Teammitglieder wie eine Ersatzfamilie, zumal die bisweilen traumatischen Erlebnisse während der Einsätze für eine emotionale Bindung sorgen.

Im Mittelpunkt dieser US-amerikanischen Comedyserie steht Andre Johnson, der seinen Job, seine Frau Rainbow und seine vier Kinder über alles liebt. Dabei ist er zwischen den Einflüssen der afroamerikanischen, amerikanischen und jüdischen Kultur hin und her gerissen.

Ein exzentrisches Genie bildet zusammen mit ebenfalls hochbegabten Kollegen das internationale Netzwerk „Scorpion“, das die Menschheit als letzte Möglichkeit vor modernen Bedrohungen wie Terroreinheiten oder Naturkatastrophen schützen soll.