Erzählt wird die Geschichte des Arztes Dr. Richard Kimble, der zu Unrecht des Mordes an seiner Frau Helen angeklagt wird. Obwohl er seine Unschuld beteuert, wird er schuldig gesprochen und zum Tode verurteilt. Auf einem Gefangenentransport gelingt es Kimble zu fliehen, unerbittlich verfolgt von dem Polizei-Lieutenant Philip Gerard, der den Mordfall bearbeitete, Kimble vor Gericht brachte und von dessen Schuld überzeugt ist. Kimble ist nun seinerseits auf der Jagd nach dem wahren Mörder, einem einarmigen Mann, den er aus dem Haus flüchten sah, als er nach Hause kommend seine Frau tot vorfand.

Im Mittelpunkt der Serie steht die sogenannte Impossible Missions Force (IMF), ein Team von freiberuflichen Geheimagenten, die von der Regierung unmögliche Aufträge erhalten, die sie auf der ganzen Welt mit Hilfe von ausgefeilten technischen Apparaten und Täuschungsmanövern ausführen. Dabei schlüpfen die Agenten teilweise auch mit Hilfe von Gesichtsmasken in die Rollen ihrer Gegner.