Exzentrische Schauspieler, ein selbstverliebter Show-Star und ein neuer Produzent, der überall mitmischt: Das ist der ganz normale Alltagswahnsinn von Drehbuchautorin Liz Lemon. Die Mittdreißigerin leitet die NBC Comedy-Sendung "The Girlie Show", die im Gebäude 30 Rockefeller Plaza produziert wird. Als Lemons neuer Vorgesetzter Jack Donaghy auf der Bildfläche erscheint, ist das Chaos vorprogrammiert. Donaghy, dessen ganzer Stolz die Erfindung einer neuartigen Mikrowelle ist, kommt aus der Elektroniksparte von GE und hat keine Ahnung vom Fernsehbusiness. Nicht zu stoppen in seinem Tatendrang, krempelt er kurzerhand die Comedy-Sendung um und macht zum Entsetzen von Autorin Lemon und ihrer Darstellerriege den durchgeknallten Filmschauspieler Tracy Jordan zum neuen Star der Late-Night-Show.

Die FBI-Agentin Olivia Dunham kommt einem Komplott auf die Schliche, bei dem der alternde Wissenschaftler Walter Bishop und sein mysteriöser Sohn Peter eine große Rolle spielen. Um in der Sache weiter zu kommen, muss Olivia Walter aus einer Irrenanstalt befreien. Gemeinsam lösen sie die unglaublichsten Fälle, die das FBI auf den Tisch bekommt und decken dabei langsam ein Geheimnis von unvorstellbaren Ausmaßen auf.