Die Serie erzählt die Geschichte von fünf jungen Assistenzärzten des fiktiven Krankenhauses Seattle Grace Hospital in Seattle. Im Mittelpunkt steht die junge Ärztin Meredith Grey, die zusammen mit ihren Kollegen Cristina Yang, Isobel „Izzie“ Stevens, George O’Malley und Alex Karev ihre Ausbildung in der Chirurgie absolviert. Im Kern der Handlung stehen die verschiedenen Beziehungen der Assistenzärzte untereinander und mit ihren Stationsoberärzten.

In einem Alter, in dem sich andere zur Ruhe setzen wollen, tauscht John Nolan das beschauliche Kleinstadtleben gegen einen Neuanfang in Los Angeles ein: Er möchte seinen Lebenstraum verwirklichen und als Polizist arbeiten. Inmitten von Anwärtern in ihren 20ern muss sich Nolan nun als ältester Rookie des LAPD bewähren.

Im Mittelpunkt der Serie steht die mittelständische Familie Heck, die in der fiktiven Stadt Orson in Indiana lebt. Die Handlung wird aus Sicht der Mutter Frankie Heck erzählt. Zentrale Themen der Serie sind finanzielle Nöte, Schwierigkeiten in Schule, Beruf und später auf dem College, allerlei soziale und familiäre Verpflichtungen sowie der Alltag der fünfköpfigen Familie.

Wenn ein aufstrebender High-School-Footballspieler aus South Central LA für die Beverly Hills High rekrutiert wird, kollidieren die Siege, Verluste und Kämpfe zweier Familien aus ganz unterschiedlichen Welten. Inspiriert vom Leben des Profi Footballspielers Spencer Paysinger.