Seit dem ersten Teil ist etwa ein Jahr vergangen. Jim, Oz, Kevin und Finch haben inzwischen die High School hinter sich gebracht und gehen das erste Jahr aufs College. Doch der Start in ihre ersten Semesterferien ist holprig: Stiflers Partys werden polizeilich verboten, es herrscht Langeweile, und in Liebesdingen geht auch nicht alles den gewünschten Gang. Speziell Kevin leidet darunter, dass sich alles verändert hat, und er wendet sich vertrauensvoll an seinen großen Bruder Tom.Der macht ihm den Vorschlag, mit seinen Freunden den bevorstehenden Sommer in einem Ferienhaus am Michigansee zu verbringen – danach würden sie die Dinge mit anderen Augen sehen. Alle sind mit diesem Vorschlag einverstanden und packen die Koffer. Die vier stellen jedoch fest, dass sie trotz ihrer finanziellen Zuschüsse und etlicher Gelegenheitsjobs sich das Haus nicht leisten können.

Im Stile von "Geschichten aus der Gruft" führt hier John Carpenter als lebende Leiche durch 3 Kurzgeschichten. Die erste Episode handelt von einer Studentin, die an einer Tankstelle ihre Nachtschicht schiebt, um Geld zu verdienen. Mehrere durchgeknallte Kunden besuchen die Tankstelle, bis sie sich einem Killer gegenüber sieht... Die zweite Episode handelt von einem Mann, dem sein Haarausfall zu schaffen macht. Darauf lässt er sich von einem Arzt helfen. Seine Haare beginnen wieder zu wachsen - mit einer unerfreulichen Nebenwirkung... Die dritte Episode handelt von einem Baseballspieler, der bei einem Unfall ein Auge verliert. Mittels einer Operation wird ihm das Auge eines toten Menschen eingesetzt. Anfangs scheint alles normal. Doch nach und nach hat der Sportler seltsame Wahnvorstellungen. Er bringt in Erfahrung, dass das Auge einem hingerichteten Mehrfachmörder gehörte. Nun sind 2 Seelen in einem Körper, die gegeneinander kämpfen...

Jim will seine große (und erste) Liebe Michelle zu seiner Frau machen. Ein großer und, wie manche seiner Freunde finden, voreiliger Schritt, denn schließlich haben sich die meisten von ihnen noch lange nicht vom wilden Partyleben verabschiedet. Aber wenn schon, dann soll es wenigstens zum unvergesslichen Erlebnis werden. Stifler bringt Jim das Tanzen bei und darf dafür den Junggesellenabend organisieren ... ausgerechnet. Jims Dad spart nicht mit guten Ratschlägen und schießt dabei wie immer übers Ziel hinaus. Und damit nicht genug, wird Michelles umwerfende kleine Schwester Cadence ausgerechnet von Finch und Stifler gleichzeitig belagert, wobei sie diesmal die Rollen tauschen. Stifler gibt den lieben Jungen und Finch den bösen Buben. Ein heilloses Durcheinander bei den Hochzeits-Vorbereitungen ist damit wohl garantiert, und natürlich finden sich wie erwartet gleich reihenweise Fettnäpfchen auf Jims Weg zum Altar.

Christine arbeitet in einer Bank und hat dabei nicht immer die leichtesten Aufgaben zu tun. Nicht selten kommt es vor, dass sie mit einer Entscheidung das Leben eines Menschen kompett verändert. Als eine alte Zigeunerfrau darum bittet, das ihr Kredit, den sie nicht bezahlen kann, verlängert wird, lehnt Christine ab. Als sie ihren Arbeitstag beendet und ins Parkhaus zu ihrem Auto geht, lauert ihr die alte Frau auf und belegt sie mit einem Fluch.

Ein gefährlicher Psychopath ist aus einer geschlossenen Anstalt entflohen - zwei Wachleute hat er dabei kaltblütig erschlagen. Kurz darauf findet die Polizei seine Frau und seine beiden Kinder - tot ! Höchste Alarmstufe - die Bevölkerung wird gewarnt - dieser Mann ist zu allem fähig. Auch in Jessie kriecht langsam die Angst hoch - zu einsam liegt ihr kleines Häuschen und in der Umgebung hat man wieder Leichen gefunden. Ein plötzlicher Stromausfall, Freunde, die auf dem Weg zu ihr spurlos verschwinden, ein Fremder, der auf ihrem Grundstück herumschleicht - Jessie ist sich ihres Lebens nicht mehr sicher. Da entdeckt sie, daß ihr Holzbeil und ihre Sense nicht mehr da sind. Die Nacht bricht herein, Jessie macht sich ein heißes Bad, da hört sie in der Küche scheppernde Geräusche...

Casey ist ein Orang-Utan der besonderen Art. Von seiner Lehrerin hat er gelernt, sich mittels Zeichensprache, mit den menschen zu verständigen. Als diese mit ihm einen Autounfall erleidet reißt der Affe plötzlich auf und läuft zielstrebig auf eine, nicht weit entfernte, Farm zu. Dort leben die beiden Geschwister Tobi und Jill. Tobi ist taubstumm und kann deshalb Zeichensprache. Schon bald entwickelt sich zwischen ihm und dem Affen eine innige Freundschaft. Doch schon bald droht Ärger ...

Auf einem Flug nach New York lernt der wohlerzogene Oliver eine Frau kennen, die das absolute Gegenteil von ihm darstellt. Emily ist das "bad girl": frech und unkonventionell. Nach einem gemeinsamen Tag in New York beschließen sie, sich in sieben Jahren wiederzutreffen. An dem vereinbarten Treffen merken beide, dass sie eigentlich schon seit Beginn zusammen gehören. Liebe auf den ersten Blick!

Jim, Kevin, Oz und Finch haben ein Problem: Die vier Jungs sind noch Jungfrauen, obwohl doch der Abschluss der High School so kurz bevor steht. Aus Verzweiflung setzen sie sich ein Ultimatum: Bis zum Abschlussball der Schule wollen sie alle Sex gehabt haben. Die Umsetzung des Vorhabens gestaltet sich allerdings schwieriger, als erwartet - besonders für Jim, dessen Sexversuch mit der heißen Austauschschülerin Nadia ungewollt im Internet übertragen wird...

Das Klassentreffen führt sie wieder zusammen: Jim, Stifler, Finch, Kevin und Oz. 10 Jahre ist es jetzt her, dass sie die High School hinter sich gelassen haben, und in ihrem Leben hat sich viel verändert. Ging es früher nur um Sex, so müssen sie heute als Erwachsene Verantwortung übernehmen. Theoretisch. Denn mit dem Erwachsenwerden haben alle noch ihre Probleme, trotz ihrer mittlerweile 30 Jahre. Dies müssen sie und ihre (Ex-)Freundinnen spätestens während ihres turbulenten American Pie Klassentreffens einsehen, bei dem sie auch alte Bekannte wie den Sherminator, Jims Dad und – natürlich – Stifflers Mom wiedersehen.

Obwohl er sich längst auf öde Zeiten eingestellt hat, stehen dem 12jährigen Billy in den Sommerferien die turbulentesten Wochen seines Lebens bevor. Der Grund heißt Purple. Purple saust eines Abends in einem purpurnen Lichtwirbel auf die Erde und landet direkt in Billy's Garten. Mit seinem violetten Fell, einem Auge mitten auf der Stirn und dem Horn auf dem Kopf, aus dem er heiße Musik ertönen läßt, sieht Purple zwar etwas seltsam aus, ist aber unverkennbar ein liebenswertes Kerlchen. Zur Morgenwäsche schlüpft Purple in die Waschmaschine und singt anschließend aus vollem Hals den Purple People-Eater-Song. Billy und der Außerirdische freunden sich schnell an - und lassen keine Gelegenheit aus, die Stadt gehörig auf den Kopf zu stellen...

Architekt George Dougherty soll das gigantische Landhaus der schönen und verführerischen Denise gestalten. Als dann seine Frau plötzlich spurlos verschwindet, muss der kleine Sohn Todd zu den Großeltern ziehen. Und Todd hat schlimme Vorahnungen: Er glaubt, dass Denise die Anführerin kleiner, grüner Schuppenmonster ist. Zu allem Überfluss soll sie nun auch noch seine zukünftige Stiefmutter werden!

Zwei Jahre sind inzwischen vergangen, als Peter Parker von einer genmutierten Spinne gebissen wurde und sein Leben sich radikal verändert hat. Bei der Verbrechensbekämpferei lässt er sein College-Studium schleifen und verspätet sich permanent bei seinen beiden Jobs. Zu allem Überfluss muss Peter mit ansehen, wie Mary Jane im Gegensatz zu ihm ihr Leben meistert. Nun allerdings streckt ein neuer Bösewicht namens Dr. Octavius seine metallischen Tentakel nach der Zivilisation aus. Mit ihm ist nicht zu spaßen..

Die Brüder Max und Adam sind hochbegabt. Doch während Adam sich gute Noten erarbeiten muss und in der Folge Disziplin lernt, fällt dem genialen Max alles wie von selbst zu, was ihn sorglos, gleichgültig und anfällig für fatale Versuchungen werden lässt. Während Adam Medizin studiert, eine Familie gründet und zum Chirurgen wird, schmeißt Max das Studium, findet Geschmack an Drogen und lässt sich auf krumme Geschäfte ein. Versuche der Annäherung zwischen den Brüdern scheitern wiederholt. Doch dann gerät zur Abwechslung Adam in Schwierigkeiten.

Victor (Adam Beach) und Thomas (Evan Adams) leben in Idaho in einem Reservat. Die beiden Indianer würde nichts miteinander verbinden, wäre da nicht Victors Vater, der Thomas einmal aus einem Feuer gerettet hat. Als Victor 12 Jahre alt war, hat er seinen Vater das letzte Mal gesehen. Jetzt hört er davon, daß sein Vater in Arizona gestorben ist. Victor will die Asche seines Vaters nach Idaho holen. Doch leider hat Victor nicht genug Geld, um diese lange Reise zu finanzieren. Da kommt ihm der leicht spinnende Thomas gerade recht.