Angus 'Mac' MacGyver ist der leitende Feldagent eines hochgradig geheimen Nachrichtendienstes der USA. Unter der Aufsicht der Leiterin für den operativen Dienst, Patricia Thornton führt das Team weltweit riskante Aufträge durch, wobei sich MacGuyver zumeist sehr unkonventioneller Methoden bedient.

Raymond „Red“ Reddington ist ein ehemaliger Offizier des amerikanischen Marinegeheimdienstes und einer der meistgesuchten Verbrecher der USA. Eines Tages stellt er sich in der FBI-Hauptzentrale in Washington, D.C. und bietet dem FBI an, bei der Suche nach Verbrechern und Terroristen zu helfen. Allerdings verlangt er, einzig mit der FBI-Agentin Elizabeth Keen zu verhandeln, die vor Kurzem erst aus Quantico zugezogen ist. Die Informationen, die er weitergibt, stammen von einer von ihm über Jahre angelegten Liste, der sogenannten Blacklist.