Die Polizeibeamte Lilly Rush, die in der Mordkommission von Philadelphia arbeitet, hat sich zur Spezialistin für Fälle entwickelt, die bereits Jahre alt sind und nie aufgeklärt werden konnten.

Russell Varon (Eddie Cibrian) ist Park Ranger in Homestead, einer Kleinstadt in Florida. Seine beiden Kinder, Jesse (Evan Peters) und Rose (Ariel Gade), leben die meiste Zeit bei ihrer Mutter, Dr. Mariel Underlay (Kari Matchett), die als Ärztin im örtlichen Krankenhaus arbeitet. Mariel ist jetzt mit Sheriff Tom Underlay (William Fichtner) verheiratet, der ebenfalls eine Tochter (Alexis Dziena) aus erster Ehe hat. Auch Russell hat wieder geheiratet: die Reporterin Larkin Groves (Lisa Sheridan), die für einen lokalen Fernsehsender berichtet und mit der Russell sein drittes Kind erwartet. Ihr Bruder Dave (Tyler Labine) ist ein netter Kerl, aber zugleich etwas abgedreht: Er glaubt an die wirrsten Verschwörungstheorien, so z.B. auch daran, dass die Zunahme von Naturkatastrophen in Wahrheit darauf zurückzuführen ist, dass sie künstlich erzeugt werden, um etwas anderes dahinter zu verbergen. Als Homestead durch die Verwüstungen eines Hurrikans von der Außenwelt praktisch abgeschnitten wird, kommt es in der Stadt zu seltsamen Vorkommnissen: Russells Tochter Rose berichtet von Lichtern, die sie im Sturm gesehen hat. Mariel wird am Morgen nach dem Hurrikan nackt in einem See aufgefunden – ohne Erinnerung an das, was in der vergangenen Nacht passiert ist. In der Folge gehen einige merkwürdige Veränderungen in ihr vor. Ihr Mann, Sheriff Underlay, verhängt eine Quarantäne über die Stadt. Russell ahnt, dass etwas nicht in Ordnung ist. Die Erklärungsversuche seines Schwagers über eine Landung Außerirdischer hält er zwar (noch) für Unsinn. Trotzdem beginnt Russell Nachforschungen anzustellen. Dabei findet er nicht nur einen bewusstlosen Marinetaucher, der höchst ungewöhnliche Schnittverletzungen davon getragen hat, sondern gemeinsam mit Dave auch eine halb verweste Wasserleiche, die die dazu passenden Krallen hat...

Im Mittelpunkt der Ereignisse befinden sich vier beste Freundinnen. Namentlich handelt es sich hierbei um Lindsay Boxer, Jill Bernhardt, Claire Wahsburn und Cindy Thomas. Während erstgenannte bei der Polizei als Kriminalbeamte arbeitet, geht ihre Kollegin Claire in ihrer Eigenschaft als Dokter dem Job einer Gerichtsmedizinerin nach. Jill hat sich unterdessen als schlagfertige Staatsanwältin etabliert und Cindy komplettiert das Quartett als Reporterin der Spitzenklasse. Gemeinsam sind die Vier ein unschlagbares Team.

Gemeinsam sind die beiden ungleichen Brüder ein unschlagbares Team: Der couragierte FBI-Agent Don Eppes und das introvertierte Mathematik-Genie Charlie, den Don bei schwierigen Fällen als Berater engagiert. Denn Charlie kann wissenschaftliche Formeln und Gesetzmäßigkeiten auf die Realität übertragen. So berechnet er beispielsweise aus den unterschiedlichen Tatorten eines Serienkillers dessen möglichen Wohnort, analysiert eine Bankraubserie oder findet über seine Auswertungen die Erklärung für eine rätselhafte Krankheit.

Gil Grissom und sein Team arbeiten für die Polizei von Las Vegas in der forensischen Abteilung. Sie finden und analysieren Spuren, die von den Tätern an ihren Tatorten zurückgelassen werden. Aus diesen Spuren können sie schließlich den Täter ermitteln, auch auf den ungeahntesten Wegen. Bis zum Schluss bleibt unklar, wer der Täter ist. Ist es der eifersüchtige Ehemann, der Sohn in Geldnöten oder doch der Gärtner? Zum Team gehören neben Grissom vier weitere Forensiker Chaterine Willows, Warrick Brown, Nick Stokes und Sarah Siddle, der Laborant Greg Sanders, Polizist Capt. Jim Brass und der Pathologe Dr. Al Robbins.

Bombenexperte Horatio Caine ist der Leiter des CSI-Teams in Miami: Zu seinen besonderen Merkmalen gehören sein fotografisches Gedächtnis und sein trockener Charme. An Caines Seite ermitteln die Ballistikerin und Waffenexpertin Calleigh Duquesne und der Bücherwurm Tim Speedle, der die Straßen von Miami kennt wie seine eigene Westentasche. Dazu kommen die DNA-Spezialistin Alexx Woods und der Tauchexperte Eric Delko, der die Wasserwege Floridas im Schlaf abtauchen könnte. Diese fünf Ermittler decken mit modernsten Methoden auf, was sich allein vor den Augen der Tätern und Opfern abgespielt hat - immer getreu nach dem Motto: Menschen können lügen, Beweise nicht!

Ihre Chancen auf Erfolg sind gering - und jeder Fall ein Wettlauf gegen die Zeit. Agent Jack Malone und das Team der FBI Einheit für Vermisstenfälle setzen die neuesten Profiler-Methoden ein, um sich von der Persönlichkeit des Gesuchten ein Bild machen zu können. Keine Lügen, Täuschungen oder Ablenkungsmanöver halten ihren unerbittlichen Ermittlungen stand. Denn sie wissen Bescheid. Indem sie alle Einzelheiten im Leben eines Vermissten analysieren, finden sie heraus, wo er sich aufhalten könnte. Wenn man weiß, wer sie sind, bekommt man auch heraus, wo sie sind. Für Fehler bleibt allerdings keine Zeit. Denn wenn man das Opfer nicht innerhalb von 48 Stunden aufspürt, ist es höchstwahrscheinlich tot.