Eine machthungrige Vampirfamilie, die schon seit tausend Jahren besteht, möchte ihre einst erbaute Stadt wieder unter ihre Kontrolle bringen und alle bestrafen, die sich nicht ihrem Willen beugen.

Grundlegender Einfall der Serie ist TruBlood, ein ursprünglich von japanischen Wissenschaftlern für die Medizin entwickeltes synthetisches Blut. Das Getränk gewinnt unter den bislang versteckt am Rande der Gesellschaft lebenden Vampiren Beliebtheit. Weil sie nun nicht mehr gezwungen sind, zum Überleben Menschen zu beißen, können sie sozialkonformes Verhalten zeigen und sich in die Mehrheitsgesellschaft integrieren.

Eine machthungrige Vampirfamilie, die schon seit tausend Jahren besteht, möchte ihre einst erbaute Stadt wieder unter ihre Kontrolle bringen und alle bestrafen, die sich nicht ihrem Willen beugen.

Die Geschichte von Rosewood dreht sich um Dr. Beaumont Rosewood Jr. der als bester privater Pathologe von Miami bekannt ist. Rosewood ist einer der Pathologen, die stets über den Tellerrand hinausblicken und dadurch Geheimnisse über einen Tathergang herausfinden, die ohne sie völlig unentdeckt geblieben wären. Da er beruflich jeden Tag aufs Neue mit dem Tod konfrontiert wird, versucht Rosewood jede Minute, die er unter den Lebenden verbringt, in vollen Zügen zu genießen. Im Lauf der Handlung schließt er sich schließlich mit Det. Annalise Villa zusammen, um ihr bei diversen Verbrechen mit seiner Fachkenntnis zu assistieren.

Die ausgebrannte Wissenschaftlerin Liz Ortecho (Jeanine Mason), Tochter illegaler Einwanderer, kehrt eher widerwillig in ihre Heimat Roswell im US-Bundesstaat New Mexico zurück. Dort findet sie bald heraus, dass ihr früherer Schwarm, der inzwischen als Polizist tätige Max (Nathan Parsons), in Wahrheit ein Außerirdischer ist. Als solcher verfügt er über außergewöhnliche Fähigkeiten, die er sein ganzes Leben geheimgehalten hat. Auch Liz verspricht nun, Stillschweigen zu bewahren, und Max dabei zu helfen, seiner Herkunft auf den Grund zu gehen. Als ein gewaltsamer Angriff und ein Vertuschungsversuch seitens der Regierung jedoch darauf hindeuten, dass noch mehr Aliens auf der Erde Leben, drohen Angst und Hass, Max wahre Identität offenzulegen und die sich anbahnende Romanze zwischen ihm und Liz zu gefährden.

An ihrem 28. Geburtstag begegnet Emma Swan ihrem Sohn Henry den sie vor zehn Jahren zur Adoption freigegeben hat. Henry glaubt, dass Emma die Tochter von Snow White und Prince Charming ist und dazu vorbestimmt ist, den mächtigen Fluch zu brechen. Emma glaubt Henry nicht und bringt ihn zurück nach Storybrooke. Dort begegnet sie dem geheimnisvollen Mr. Gold und legt sich mit der Bürgermeisterin Regina Mills an. Regina ist Henrys Adoptivmutter und laut dem Jungen niemand anderes als die böse Königin höchstpersönlich!