Die Serie dreht sich um einen lokal verwurzelten S.W.A.T. Seargent, der im Spannungsfeld zwischen der Loyalität zur Straße und seinen polizeilichen Pflichten mit seinem trainierten Team die letzte Bastion der Verbrechensbekämpfung in Los Angeles darstellt.

Im täglichen Kampf gegen Krankheit und Tod müssen alle Mitarbeiter des modernsten Krankenhauses der Stadt an einem Strang ziehen. Zusammen stehen sie den medizinisch kompliziertesten Fällen Chicagos gegenüber und meistern moralische Dilemma mit Mut, Entschlossenheit und hochmodernen Behandlungsmethoden.

Für die Feuerwehrmänner und Rettungssanitäter der Feuerwache 51 in Chicago sind Stress und Gefahren an der Tagesordnung. Die enorme Verantwortung, der sich die Alltagshelden aussetzen, macht auch vor dem Privatleben nicht halt. Matthew Casey, der Chef von Truck 81, steckt gerade mitten in einer Scheidung und sucht in seinem Job Ablenkung. Nach dem Tod eines Feuerwehrmanns gerät er mit Kelly Severide, dem Anführer von Rescue Squad 3, aneinander. Trotz gelegentlicher Scharmützel ist das Department für die meisten Teammitglieder wie eine Ersatzfamilie, zumal die bisweilen traumatischen Erlebnisse während der Einsätze für eine emotionale Bindung sorgen.