In der Monster-AG-Fabrik gehen die Bösewichte eifrig ihrer Arbeit nach: Über Schranktüren schleichen sie sich in Kinderzimmer ein und sammeln die Angstschreie ihrer Bewohner, die den Strom für Monstropolis liefern. Ungekrönter Star unter den einfallsreichen "Schreckeinjagern" ist Sully. Dem passiert eines Tages ein folgenschweres Missgeschick: Das kleine Mädchen Boo, dem er wie gewohnt einen kräftigen Schock versetzen will, verkrallt sich in sein Fell. Als er dann mit dem Kind in die Fabrik zurückkehrt, bricht das totale Chaos aus...

Als Op (Rachel Bloom) und Ed (Adam Devine), die der überaus plüschigen Spezies der sogenannten Flummels angehören, aus Versehen von den Galapagos-Inseln im Jahr 1835 ins Shanghai der Gegenwart reisen, folgt der Schock ihres Lebens: Denn wie es scheint, ist ihre Gattung zu jener Zeit längst ausgestorben. Fest entschlossen, ihr finsteres und wohl auch schon besiegeltes Schicksal doch noch einmal abzuwenden, reisen sie also wieder zurück in die Zeit – mit einer klaren Mission: Sie wollen von ihrer schrecklichen Entdeckung berichten und ihr baldiges Aussterben um jeden Preis verhindern.

Im abgelegenen Bloodstone Manor trifft sich eine Gruppe von Monsterjägern, die in einem gefährlichen Wettstreit um ein mächtiges Relikt kämpfen. Unter ihnen ist auch Jack Russell, den selbst ein düsteres Geheimnis umgibt: Ein alter Fluch lässt ihn regelmäßig zum Werwolf werden.

Michael und Anthony Giacchino wuchsen in der kleinen Stadt Edgewater Park, New Jersey, auf und träumten von etwas Größerem. Als Teenager verbrachte Michael Giacchino seine Zeit damit, Super-8-Filme zu drehen, während Anthony Giacchino überall ein Tonbandgerät mit sich herumtrug, um die Gegenwart zu dokumentieren und die Vergangenheit zu bewahren. Michael wurde zu einem der bekanntesten Filmkomponisten des 21. Jahrhunderts, und Anthony schlug eine erfolgreiche Karriere als Dokumentarfilmer ein.