In den frühen 1990er Jahren geschah das „Wunder von Boston“: aus einer vor Gewalt und Kriminalität nur so strotzenden Stadt wurde eine weitestgehend befriedete Gemeinde. Ausgangspunkt wird die Ermittlung gegen eine Familie, die bewaffnete Autoüberfälle verübt und dafür vom Anwalt Decourcy Ward und dem korrupten, aber fähigen FBI-Agenten Jackie Rohr dingfest gemacht werden sollen.

Das Knickerbocker-Krankenhaus in New York City arbeitet mit innovativen Chirurgen, Krankenschwestern und Mitarbeitern, die medizinische Einschränkungen überwinden müssen, um die hohe Sterblichkeit zu verhindern. Hierbei legt die Serie den Fokus nicht nur auf die tägliche Arbeit im Krankenhaus, sondern auch auf das persönliche Leben des Personals. Dr. John Thackery (teilweise basierend auf einer historischen Persönlichkeit, William Stewart Halsted[2]), der neu ernannte Chefchirurg, bekämpft seine Kokain- und Opiumsucht mit seinem Ehrgeiz für medizinische Entdeckungen und Ansehen unter seinen Kollegen. Währenddessen muss Dr. Algernon Edwards, ein dunkelhäutiger Harvard-Absolvent, um Respekt in dem vornehmlich von Weißen genutzten Krankenhaus und der rassistisch aufgeladenen Stadt kämpfen. Um die wirtschaftliche Existenz des Krankenhauses zu sichern, sollen wohlhabende Patienten gewonnen werden, ohne dabei Abstriche in der Qualität der Pflege zu machen.

Die USA befinden sich Anfang der 1970er-Jahre im Umbruch: Pornografie wird legalisiert, was den Aufstieg der Porno-Industrie nach sich zieht. Die Zwillingsbrüder Vincent und Frankie Martino (beide James Franco) gehören zu den wichtigsten Geschäftsmännern am New Yorker Times Square, die zudem die lukrative Industrie für die Mafia kontrollieren. Auch Eileen „Candy“ Merrell (Maggie Gyllenhaal), eine Prostituierte mit Geschäftssinn, möchte mitmischen und steigt in die aufkeimende Porno-Industrie ein. Sie alle müssen sich mit der sexuellen Freizügigkeit, die bis zum Beginn der HIV-Epidemie in der Stadt herrscht, der Gewalt, die mit der Kokain-Welle einher geht und der Wiederbelebung des Immobilienmarktes beschäftigen, die dem unzüchtigen Treiben am Times Square schließlich ein Ende bereitet.

Bei Polizei und Staatsanwaltschaft gelten Sexualverbrechen als besonders abscheulich. In New York City gehören die engagierten Detectives, die in diesen brutalen Fällen ermitteln, zur Sondereinheit für Sexualdelikte. Dies sind ihre Geschichten. Innerhalb der New Yorker Polizei gibt es eine Sondereinheit, die Special Victims Unit. Die Fälle, die das SVU untersucht, beschränken sich ausschließlich auf Sexualdelikte und Verbrechen an Kindern

Robyn McCall, eine rätselhafte ehemalige CIA-Agentin mit geheimnisvollem Hintergrund, setzt ihre umfassenden Fähigkeiten ein, um denen zu helfen, die sich sonst an niemanden wenden können.

Ein Trickbetrüger gerät in die Welt der Reichen, als er einen Job in Italien annimmt. Um ein Leben zu führen, wie er es sich wünscht, muss er ein Netz aus Lügen spinnen.

Am 14. Oktober 2011 verschwinden plötzlich 140 Millionen Menschen und zeitgleich zwei Prozent der Weltbevölkerung spurlos. Die Zurückgeblieben sind traumatisiert, suchen verzweifelt nach einem Sinn. Urteilte das Jüngste Gericht darüber, wer die Erde verlässt und wer bleibt? Kevin Garvey, Polizeichef eines New Yorker Vororts, versucht, ein normales Leben aufrecht zu erhalten. Doch seine Frau schließt sich einer Sekte an, sein Sohn folgt einem Heiler und seine 16-jährige Tochter verliert den Glauben an die Zukunft.

Im Mittelpunkt von The Night Of steht Nasir Khan, ein Student pakistanischer Herkunft, der in Jackson Heights, einem Stadtteil von Queens, lebt. Als er eines Tages zu einer College-Party eingeladen wird, leiht er sich, ohne zu fragen, das Taxi seines Vaters – doch am Ende kommt er nie an, denn unterwegs trifft er eine junge Frau, mit der er den Abend verbringt. Als Nasir einige Stunden später aus dem Schlaf erwacht, muss er zu seinem Entsetzen feststellen, dass von seiner Begleitung nur noch eine blutüberströmte Leiche übrig ist.

Ellie Kemper ist eine Frau, die einer Doomsday-Sekte entkommt und als Kindermädchen einer reichen Dame ein neues Leben in New York beginnt. Mit nichts als einem Rucksack, Leucht-Turnschuhen und einigen überfälligen Leihbüchern stürzt sie sich in eine beinahe verloren geglaubte Welt.