Die Abenteuer von Dr. Helen Magnus, ihrem Protegé Dr. Will Zimmerman und ihrer Tochter Ashley Magnus. Sie spüren ungewöhnliche Kreaturen, wie beispielsweise Monster, Hexen, Werwölfe und Mutanten auf, um sie entweder zu töten, gefangen zu nehmen, und sie zu studieren oder sie vor den Gefahren der Welt zu schützen - oder die Welt vor ihnen.

Die FBI-Agentin Olivia Dunham kommt einem Komplott auf die Schliche, bei dem der alternde Wissenschaftler Walter Bishop und sein mysteriöser Sohn Peter eine große Rolle spielen. Um in der Sache weiter zu kommen, muss Olivia Walter aus einer Irrenanstalt befreien. Gemeinsam lösen sie die unglaublichsten Fälle, die das FBI auf den Tisch bekommt und decken dabei langsam ein Geheimnis von unvorstellbaren Ausmaßen auf.

Die Serie handelt davon, dass Außerirdische als Besucher in Menschengestalt die Erde mit Raumschiffen besuchen und mit den Menschen handeln wollen. Die Außerirdischen geben vor, in friedlicher Absicht zu kommen, verfolgen jedoch finstere Pläne.