Die Serie dreht sich um eine Gruppe von Musikern, die im Jahre 2005, wenige Monate, nachdem Hurricane Katrina Tod und Verwüstung über die Stadt New Orleans gebracht hat, in ihrem heimatlichen Stadtteil Treme ein neues Leben anfangen wollen. Treme ist einer der ältesten Stadtteile von New Orleans und vereint die creolische Kultur mit der der Afro-Amerikanischen Einwohner. Begleitet mit viel Musik erzählt die Serie, wie die Bewohner ihre zerstörte Stadt mit großem Eifer und eisernem Willen wieder aufbauen, um hier ihre Träume verwirklichen zu können.

Eine breite internationale Intrige wird enthüllt, als eine mysteriöse Unbekannte auf dem Times Square gefunden wird, bedeckt mit Tätowierungen, aber ohne Wissen, wer sie ist. Eine Tätowierung aber ist unmissverständlich: der Name von FBI-Agent Kurt Weller. Bald finden er und sein Team heraus, dass jedes Bild auf ihrem Körper ein Verbrechen darstellt und sie näher zu ihrer wahren Identität führt.

Der 25-jährige Afroamerikaner Freddie Gray stirbt im Polizeigewahrsam und löst zahlreiche Unruhen in der Stadt aus. Baltimore wird zunehmend von Drogen und Gewalt beherrscht, allein in diesem Jahr (2015) wurden 342 Tötungsdelikte gemeldet. Im Auftrag des Polizeikommandanten soll Wayne Jenkins (Jon Bernthal) mit seiner zivilen Polizei-Spezialeinheit, der Gun Trace Task Force, eingreifen und Waffen und Gewalt von der Straße holen. Stattdessen wird er zum Zentrum eines Skandals: Die korrupten Cops jagen massenweise Kleindealer, um die Statistik aufzuhübschen, fälschen Beweise und sahnen bei Verhaftungen und Durchsuchungen Drogen und Tausende Dollar Bargeld ab. Als ein Polizist gegen die Einheit aussagen will, wird er unter mysteriösen Umständen erschossen.

Nach seinem Kampfeinsatz in Afghanistan ist Bob Lee Swagger, der dort als Scharfschütze eingesetzt wurde, in die USA zurückgekehrt und hat sich in den Ruhestand verabschiedet. Der jetzige Secret-Service-Agent Isaac Johnson holt ihn aus dem Ruhestand. Johnson bittet ihn um Hilfe, weil angeblich ein Scharfschützenattentat auf den US-Präsidenten angekündigt wurde und Swagger für fähig gehalten wird, dies zu verhindern. Fast zu spät bemerkt er, dass er nur als Kanonenfutter für den versuchten Terroranschlag ausgewählt wurde und nach dem Anschlag durch einen Auftragskiller getötet werden sollte. Dank seiner Ausbildung zum Scharfschützen und seiner Kampferfahrung in Afghanistan gelingt es ihm im letzten Augenblick unterzutauchen. Im Kampf um sein Überleben ist er seinen Häschern, die fast den gesamten Geheimdienst und den Polizeiapparat hinter sich haben, zum Glück immer einen Schritt voraus. Dabei muss er alle seine Fähigkeiten aufbieten und darf niemandem trauen. Um dauerhaft überleben zu können, versucht er, den richtigen Auftragsmörder aufzuspüren und die Auftraggeber für den Terroranschlag zur Rechenschaft zu ziehen, um so seine Unschuld zu beweisen.