Frisch geschieden, zieht die Juristin Amy Gray mit ihrer Tochter Lauren von New York zurück in ihre Heimatstadt Hartford in Connecticut, um dort als Familienrichterin zu arbeiten. Unterschlupf finden die beiden bei Amys starrsinniger Mutter Maxine und halsen sich damit allerhand Familien-Probleme auf. Amys älterer Bruder Peter, dessen Ehefrau Gillian und Amys jüngerer Bruder Vincent sorgen ebenfalls dafür, dass im Hause Grey immer etwas los ist. Beruflich stehen Amy ihr Gerichtssekretär Bruce Van Exel und die etwas übereifrige Sekretärin Donna Kozlowski-Pant zur Seite, sind der jungen Richterin aber nicht immer eine Hilfe. Sie muss lernen, sich beruflich wie privat durchzusetzen. Wie frau es schafft, unter diesen Bedingungen, auch noch ein bisschen sie selbst zu bleiben? „Für alle Fälle Amy“ hat die Antwort parat.

Gil Grissom und sein Team arbeiten für die Polizei von Las Vegas in der forensischen Abteilung. Sie finden und analysieren Spuren, die von den Tätern an ihren Tatorten zurückgelassen werden. Aus diesen Spuren können sie schließlich den Täter ermitteln, auch auf den ungeahntesten Wegen. Bis zum Schluss bleibt unklar, wer der Täter ist. Ist es der eifersüchtige Ehemann, der Sohn in Geldnöten oder doch der Gärtner? Zum Team gehören neben Grissom vier weitere Forensiker Chaterine Willows, Warrick Brown, Nick Stokes und Sarah Siddle, der Laborant Greg Sanders, Polizist Capt. Jim Brass und der Pathologe Dr. Al Robbins.

Ihre Chancen auf Erfolg sind gering - und jeder Fall ein Wettlauf gegen die Zeit. Agent Jack Malone und das Team der FBI Einheit für Vermisstenfälle setzen die neuesten Profiler-Methoden ein, um sich von der Persönlichkeit des Gesuchten ein Bild machen zu können. Keine Lügen, Täuschungen oder Ablenkungsmanöver halten ihren unerbittlichen Ermittlungen stand. Denn sie wissen Bescheid. Indem sie alle Einzelheiten im Leben eines Vermissten analysieren, finden sie heraus, wo er sich aufhalten könnte. Wenn man weiß, wer sie sind, bekommt man auch heraus, wo sie sind. Für Fehler bleibt allerdings keine Zeit. Denn wenn man das Opfer nicht innerhalb von 48 Stunden aufspürt, ist es höchstwahrscheinlich tot.

Mary arbeitet als Deputy US Marshal. Im Rahmen des US-Zeugenschutzprogramms ist es ihre Aufgabe, wichtige Zeugen der Justiz zu beschützen, ihnen zu neuen Identitäten zu verhelfen und sie vor möglichen Gefahren zu schützen. Unterstützt wird sie dabei von ihrem Kollegen Marshall Mann. Während Mary ihr eigenes Privatleben kaum im Griff hat, muss sie das Leben ihr fremder Menschen neu ordnen.

Im Mittelpunkt der Serie steht die Familie Wilson mit den Kindern Annie und Dixon. Die Wilsons ziehen von Kansas nach Beverly Hills, Los Angeles, weil sich der Vater Harry um seine Mutter kümmern will, die ein Alkoholproblem hat. Annie und Dixon gehen auf die fiktive West Beverly Hills High School, an der Harry Direktor wird, was für Dixon und Annie nicht sehr leicht wird.

Eric Camden ist Reverend der kleinen Gemeinde Glenoak in Kalifornien und Vater von mittlerweile sieben Kindern. Er und seine Frau Annie leben das Leben moderner Eltern, immer bemüht, die alltäglichen Probleme mit Verständnis und der nötigen Portion Humor in den Griff zu bekommen. Vom Kindheitstrauma bis hin zu den Riten des Erwachsenwerdens - die Bedürfnisse der willensstarken Camden-Kinder sind nicht immer leicht zu befriedigen. Vor allem, wenn man auch noch die Romantik im Eheleben erhalten möchte.

Dr. Gregory House, Arzt am fiktiven Princeton-Plainsboro Teaching Hospital, ist nicht gerade einfühlsam im Umgang mit Patienten und würde am liebsten gar nicht mit ihnen sprechen, wenn er damit ungeschoren davon kommen könnte. Nach erfolgreicher Entfernung großer Teile nekrotisierten Gewebes aus seinem rechten Oberschenkel, leidet er selbst unter ständigen Schmerzen und ist auf seinen Gehstock angewiesen, der seine bittere, schonungslose Haltung zusätzlich unterstreicht. Ruppig im Umgang mit seinen Patienten und Kollegen, gelingt es ihm jedoch immer wieder, schnelle und akurate Diagnosen zu stellen, nachdem er seinen Patienten scheinbar keine Aufmerksamkeit gezollt hat. Obwohl sein Verhalten oft ans Unsoziale grenzt, ist House ein herausragender, wenn auch eigenbrödlerischer Mediziner, dessen unkonventionelle Denkweise und tadellosen Instinkte ihm großen Respekt eingebracht haben.