Nichijou steht für "Mein gewöhnliches Leben", doch erwartet einen bei weitem nicht der typische Schulalltag, sondern vielmehr das Gegenteil. So spielt der Anime an einer Schule, wo es schon mal vorkommen kann, dass der Direktor mit einem Reh wrestlet oder die Klassenkameradin ein Roboter mit Aufziehschlüssel am Rücken ist. Doch nicht immer geht es derart abstrus zu, denn auch wirklich gewöhnliche Dinge werden behandelt, wie das Bauen von Kartenhäusern oder der Schocker vor einer Prüfung, für die man nicht gelernt hat.

„Sei mein Assistent.“ Kimizuka Kimihiko, der ständig in seltsame Situationen gerät, wird in einem Flugzeug, das zehn Kilometer über der Erde fliegt, zum Assistenten der engelsgleichen Siesta, die sich als Detektivin vorstellt. Damit die beiden gegen die Feinde der Welt kämpfen können, reisen sie drei Jahre lang durch die Welt in einem schwindelerregenden Abenteuer – bis der Tod sie schließlich scheidet. Ein Jahr nach diesem erschütternden Ereignis führt Kimihiko ein stinknormales Leben als Zwölftklässler, bis ein Klient ihn aufsucht. „Bist du der Meisterdetektiv?“ Die Begegnung mit seiner Mitschülerin Natsunagi Nagisa führt ihn zurück in eine Geschichte, in der Vergangenheit und Gegenwart sich verbinden.

Glücklich darüber, dass es keine Aufnahmeprüfung gab, beginnt Takeru Ōyama an seiner neuen High School. Recht schnell bemerkt er allerdings, dass es sich dabei um keine gewöhnliche Schule handelt. Statt sich rein dem Lernen hinzugeben, kämpfen hier die Schüler beiderlei Geschlechts mittels mysteriöser Kräfte, die als Maken bezeichnet werden. Neben dem energiegeladenen Mädchen Kodama, trifft Takerau auch noch auf Inaho, die sich als seine Verlobte ausgibt, sowie Haruko, seine Kindheitsfreundin.

Ein Lehrer ist auf der Suche nach der Seishou Academy, um seine Stelle als Vertretung anzutreten. Die Schule ist vor allem dafür bekannt, dass ihre Schüler überdurchschnittlich gut im Zielschießen sind. Jedoch verläuft er sich auf dem Weg und entscheidet kurzerhand, auf einem Sommerfest nach Rat zu fragen. An einem Schießstand trifft er ein Mädchen, dessen Treffsicherheit der eines Profis gleicht. Es erklärt dem Lehrer, dass es eigentlich eine Scharfschützin sei. Sein Name sei FNC und es wäre von der Sturmgewehr-Klasse der Seishou Academy. Als er am nächsten Tag in die Schule kommt, sieht er, wie mehrere Schüler mit M16-Gewehren Schießübungen durchführen, darunter auch FNC. Erst jetzt realisiert er, an welch unglaubliche Schule er da gelangt ist.

Die Geschichte dreht sich um das, aus drei Mädchen bestehende, Team »Toei Roboter Mädchen« auch bekannt als »Team Z« und basiert auf der Grundlage von Toei Mazinger Z Franchise: Mazinger Z, Great Mazinger und UFO Robot Grendizer. In der Regel führen sie ihre Aktivitäten in der Umgebung der Nerima Station in Tokio durch, um das Bewusstsein der Menschen für die zukunftsträchtige Energiequelle »Photon Power« (koushiryoku) zu erhöhen. Manchmal jedoch, taucht das ebenfalls aus drei Mädchen bestehende »Mechanisches Monster« Team aus dem »Unterirdische Reich« auf und versucht, die Energie zu stehlen. Also muss »Team Z« die Bösen bekämpfen, um das zu verhindern, auch wenn es manchmal mehr danach aussieht als wollten sie nur mit einer ordentlichen Prügelei ihren Stress abbauen!

Frühling 1998. Der 15-jährige Sakakibara Kouichi fühlt sich nach seinem Wechsel in die Klasse 3 der dritten Jahrgangsstufe der nördlichen Yamiyama-Mittelschule unwohl. Grund dafür ist die ängstliche Atmosphäre, die in dieser Klasse herrscht. Von der schönen, aber mysteriösen Misaki Mei angezogen, versucht er ihr näherzukommen und verstrickt sich dabei doch nur tiefer in das Geheimnis. Währenddessen erwartete sie schon das nächste Unglück. Was in aller Welt geschieht dort nur?