Der District 21 des Chicago Police Departments besteht aus zwei unterschiedlichen Abteilungen: Einmal gibt es die Uniformed Cops, die ihren Einsatz auf den Straßen der Stadt haben und sich um Kleinkriminelle kümmern. Die Intelligence Unit hingegen bekämpft Straftaten im großen Stil, sei es Drogenschmuggel oder Morde aller Art.

Für die Feuerwehrmänner und Rettungssanitäter der Feuerwache 51 in Chicago sind Stress und Gefahren an der Tagesordnung. Die enorme Verantwortung, der sich die Alltagshelden aussetzen, macht auch vor dem Privatleben nicht halt. Matthew Casey, der Chef von Truck 81, steckt gerade mitten in einer Scheidung und sucht in seinem Job Ablenkung. Nach dem Tod eines Feuerwehrmanns gerät er mit Kelly Severide, dem Anführer von Rescue Squad 3, aneinander. Trotz gelegentlicher Scharmützel ist das Department für die meisten Teammitglieder wie eine Ersatzfamilie, zumal die bisweilen traumatischen Erlebnisse während der Einsätze für eine emotionale Bindung sorgen.