Die Handlung ist in einer fiktiven Welt angesiedelt und spielt auf den Kontinenten Westeros, den Sieben Königreichen sowie im Gebiet der "Mauer" und jenseits davon im Norden und Essos. In dieser Welt ist die Länge der Sommer und Winter unvorhersehbar und variabel; eine Jahreszeit kann Jahre oder sogar Jahrzehnte dauern. Der Handlungsort auf dem Kontinent Westeros in den Sieben Königreichen ähnelt dabei stark dem mittelalterlichen Europa. Die Geschichte spielt am Ende eines langen Sommers und wird in drei Handlungssträngen weitgehend parallel erzählt. In den Sieben Königreichen bauen sich zwischen den mächtigsten Adelshäusern des Reiches Spannungen auf, die schließlich zum offenen Thronkampf führen. Gleichzeitig droht der Wintereinbruch und es zeichnet sich eine Gefahr durch eine fremde Rasse im hohen Norden von Westeros ab.

Die Science-Fiction-Serie spielt in einer alternativen Gegenwart, die sich nur in einem Punkt von unserer unterscheidet: Es sind menschenähnliche Androiden erfunden worden, die als alltägliche Helfer eingesetzt werden – sei es als Putzfrau, Seniorenbetreuer oder Prostituierte. Die zunehmende Intelligenz und Selbsterkenntnis der Roboter führt allerdings zu einigen Konflikten mit den Menschen und auch unter denen gibt es welche, die ihren Lebensstil und ihre Arbeitsplätze durch die Androiden bedroht sehen.

Im Alter von zwölf Jahren wurde Kara Zor-El – wie ihr Cousin, der spätere Superman Kal-el – von ihren Eltern bei der Zerstörung ihres Heimatplaneten Krypton in einer Raumkapsel Richtung Erde geschickt. Dabei verschlägt es sie jedoch zunächst in die ominöse Phantomzone, sodass sie erst Jahre später auf dem Planeten ankommt, wo sie wohlbehütet, doch stets im Schatten ihrer Adoptivschwester Alex, bei den Danvers aufwächst. Zwölf Jahre später arbeitet Kara als Assistentin der einflussreichen Medienunternehmerin Cat Grant in National City. Bislang hat sie ihre übernatürlichen Kräfte, die sich ganz ähnlich wie bei ihrem berühmten Vetter entwickelt haben, geheim gehalten. Doch als es zu einem schweren Unglück kommt, beschließt sie, diese offen für das Gute einzusetzen. Unterstützt von Alex  und dem Fotografen James Olsen beginnt sie, ihre Fähigkeiten mehr und mehr zu akzeptieren, um die Menschheit künftig vor irdischen und außerirdischen Bedrohungen schützen.