Ellie Kemper ist eine Frau, die einer Doomsday-Sekte entkommt und als Kindermädchen einer reichen Dame ein neues Leben in New York beginnt. Mit nichts als einem Rucksack, Leucht-Turnschuhen und einigen überfälligen Leihbüchern stürzt sie sich in eine beinahe verloren geglaubte Welt.

Exzentrische Schauspieler, ein selbstverliebter Show-Star und ein neuer Produzent, der überall mitmischt: Das ist der ganz normale Alltagswahnsinn von Drehbuchautorin Liz Lemon. Die Mittdreißigerin leitet die NBC Comedy-Sendung "The Girlie Show", die im Gebäude 30 Rockefeller Plaza produziert wird. Als Lemons neuer Vorgesetzter Jack Donaghy auf der Bildfläche erscheint, ist das Chaos vorprogrammiert. Donaghy, dessen ganzer Stolz die Erfindung einer neuartigen Mikrowelle ist, kommt aus der Elektroniksparte von GE und hat keine Ahnung vom Fernsehbusiness. Nicht zu stoppen in seinem Tatendrang, krempelt er kurzerhand die Comedy-Sendung um und macht zum Entsetzen von Autorin Lemon und ihrer Darstellerriege den durchgeknallten Filmschauspieler Tracy Jordan zum neuen Star der Late-Night-Show.

Als Mike Henry die Diagnose Parkinson erhält, beschließt er, seine Karriere als Nachrichtensprecher auf Eis zu legen, um sich auf seine Gesundheit und seine Familie zu konzentrieren. Nach fünf Jahren zu Hause wird Mike zunehmend unruhig. Seine Familie schmiedet mit seinem ehemaligen Chef Harris Green eine Strategie, um ihn wieder arbeiten zu lassen: Sie werden dafür sorgen, dass Mike Green „über den Weg läuft“ und selbst den Plan schmiedet, wieder an die Arbeit zu gehen! Als Mike wieder Arbeit und Privatleben unter einen Hut bringt, sind die Dinge wieder so, wie sie vor der Diagnose waren – aber irgendwie besser.

Im Mittelpunkt der Serie steht Hank Lawson (Mark Feuerstein), ein unkonventioneller Mediziner, der seinen Job in einem New Yorker Krankenhaus verliert. Daraufhin siedelt er trotz moralischer Bedenken in die Hamptons um – eine Region, die besonders gern von den Schönen und Reichen bevölkert wird. Dort kümmern sich Lawson und sein Team vor traumhafter Kulisse um die Sorgen und Nöte ihrer wohlhabenden und exzentrischen Patienten, die großen Wert auf Diskretion legen.