Da American Crime Story eine Anthologie-Serie ist, erzählt jede Staffel eine in sich abgeschlossene Geschichte, die komplett unabhängig vom Geschehen der anderen Staffel funktioniert. Dennoch besteht die Möglichkeit, das zu einem späteren Zeitpunkt auf vorherige Geschehnisse zurückgegriffen wird. Im konkreten Fall von American Crime Story drehen sich die einzelnen Geschichten um Kriminalfälle, die sich tatsächlich in den USA ereignet haben und in den Medien für große Aufmerksamkeit sorgten.

Die Serie erzählt die Geschichte von fünf jungen Assistenzärzten des fiktiven Krankenhauses Seattle Grace Hospital in Seattle. Im Mittelpunkt steht die junge Ärztin Meredith Grey, die zusammen mit ihren Kollegen Cristina Yang, Isobel „Izzie“ Stevens, George O’Malley und Alex Karev ihre Ausbildung in der Chirurgie absolviert. Im Kern der Handlung stehen die verschiedenen Beziehungen der Assistenzärzte untereinander und mit ihren Stationsoberärzten.