Die schöne Angela führt als Ehefrau des Gangsters Frank DeMarco ein Leben im Luxus. Doch als ihr Gatte von dem eifersüchtigen Mafiaboss Tony Russo umgebracht wird, beschließt sie, dem kriminellen Milieu den Rücken zu kehren. Sie zieht mit ihrem kleinen Sohn nach New York und will ganz neu anfangen. Das ist allerdings leichter gesagt als getan, denn nicht nur der lüsterne Tony hat ein Auge auf die Mafiabraut geworfen, sondern auch der schlitzohrige FBI-Agent Mike.

Melvin Udall ist ein brillanter Autor von Liebesromanen in New York. Gleichzeitig ist er aber auch ein Misanthrop, ein Grobian und ein Neurotiker, versehen mit einer ganzen Reihe seltsamer Ticks und Vorurteilen und ungeübt im Umgang mit anderen Menschen. Sein einziger menschlicher Kontakt ist seine Stammkellnerin in seinem Stammrestaurant, die jedoch andere Sorgen als ihn hat. Auch seinem schwulen Nachbarn Simon Bishop gegenüber ist er äußerst unfreundlich, muss aber eines Tages den verhassten Hund des Nachbarn zur Pflege aufnehmen. Und der Hund schafft, was niemand für möglich gehalten hat: Melvins Panzer beginnt zu bröckeln; er fängt an, Simon zu helfen, als dieser in Not gerät und bemüht sich, seine Gefühle für die Kellnerin Carol zu formulieren. Natürlich hat er da noch eine Menge aufzuholen, doch er bemüht sich, so gut es geht.

Drei Schwestern, wie Sie unterschiedlicher nicht sein könnten: Die scheue Joy verliebt sich immer in den Falschen. Die erfolgreiche Autorin Helen könnte jeden Mann bekommen, den sie will, aber im Grunde will sie keinen. Schließlich Trish: Sie hat einen Mann, doch der hat absonderliche Vorlieben, von denen sie nichts ahnt. Und dann sind da noch die Eltern der Drei, die nach jahrzehntelanger Ehe an Scheidung denken. Nicht zu vergessen Helens sonderbare Nachbarn, der übergewichtige Allen mit eklatantem Hormonstau und Kristina, die Sex verabscheut, jedoch die Nähe von Allen sucht und ein makaberes Geheimnis im Kühlschrank hütet.