Die Serienanthologie American Horror Story erzählt von Staffel zu Staffel verschiedene, in sich abgeschlossene Geschichten, die sich mit unterschiedlichen Arten von Horror beschäftigen. Während jedes Jahr die Thematik sowie das Setting und viele Darsteller gewechselt werden, kehren einige Schauspieler mehrmals in unterschiedlichen Rollen zur Serie zurück.

Vom amerikanischen Unabhängigkeitskrieg direkt in die Gegenwart: 250 Jahre nachdem er auf dem Schlachtfeld getötet wurde, erwacht Soldat Ichabod Crane wieder zum Leben. In Sleepy Hollow muss er sich nicht nur mit den Tücken des 21. Jahrhunderts herumschlagen, sondern trifft auch auf einen alten Kontrahenten: Der kopflose Reiter, den Crane 1781 eigenhändig köpfte, treibt hier als Mörder sein Unwesen. Detective Abbie Mills nimmt die Ermittlungen auf und verbündet sich mit Crane …

Die Serie basiert lose auf dem Roman "Robinson Crusoe" von Daniel Defoe und schildert die Abenteuer eines Mannes, der seit sechs Jahren auf einer Insel Schiffbruch erlitten hat und verzweifelt nach Hause zu seiner Frau und seinen Kindern zurückkehren will, wobei abwechselnd auch Rückblicke auf sein vorheriges Leben in England gezeigt werden. Sein einziger Begleiter ist der eingeborene "Freitag", den Crusoe gerettet und in Englischer Sprache unterrichtet hat. Die beiden legen sich in den aufwendig gestalteten und vor exotischer Kulisse spielenden Abenteuern mit Piraten, meuternden Seemännern und Kannibalenstämmen an.

An dem Morgen nach einer Partynacht erwacht Liv Moore als Zombie. Um ihren Hunger zu stillen, verspeist sie Gehirne von toten Menschen, welche in der Leichenhalle liegen, in der sie als Gerichtsmedizinerin arbeitet. Durch das Verspeisen dieser Gehirne übernimmt sie jedoch auch einige Erinnerungen der Verstorbenen sowie Teile ihrer Charakterzüge. Als später ihr Kollege Ravi davon erfährt, nutzen die beiden mithilfe des Polizisten Clive Babineaux Livs Visionen, um Mordfälle zu lösen.

Shaun Murphy ist anders als seine Kollegen: Der autistische Chirurg ist inselbegabt und sowohl durch sein tiefgehendes medizinisches Verständnis als auch durch seine scharfsinnigen medizinischen Diagnosen ein echtes Genie. Sein Mentor und Jugendbekannter Dr. Aaron Glassman hält daher große Stücke auf Shauns Fähigkeiten und verschafft ihm als Klinikchef des St. Bonaventure Hospitals in San José einen Job als Assistenzarzt in der dortigen Chirurgie.

Im Mittelpunkt steht die Astronautin Niko Breckenridge, die auf eine wichtige Mission geschickt wird, um intelligentes außerirdisches Leben zu entdecken. Gemeinsam mit ihrer jungen Crew untersucht Niko ein vermeintliches Alienartefakt und begibt sich dadurch in große Gefahr. Wird sie je zur Erde zurückkehren können?

Die Gesichte einer jahrhundertealten Hexendynastie, die Saga des Geschlechts „weiser Frauen“, reicht über Jahrhunderte bis in die Gegenwart. Als Michael Curry einen Bootsunfall überlebt, ist er nicht mehr derselbe Mensch wie zuvor. Er kann plötzlich hellsehen, jedoch bringt ihn die neue Gabe fast um den Verstand. Als er anfängt, nach seiner Retterin zu forschen stößt er auf die Ärztin Rowan Mayfair. Sie ist nicht nur die Erbin eines gewaltigen Vermögens, ihre Familiengeschichte weist auch eine Menge Absonderlichkeiten auf: So scheint sie einer Blutlinie von Hexen zu entstammen, die bis ins 17. Jahrhundert zurückreicht.