Dr. Ephraim Goodweather ist der Leiter des Center for Disease Control in New York. Gemeinsam mit seinem Team wird er einberufen, um den plötzlichen Ausbruch eines mysteriösen Virus zu untersuchen. Schnell stellt sich heraus, dass das Virus die befallenen Menschen in Vampire verwandelt. Während sich die Epidemie ausbreitet, schließen sich „Eph“ und sein Team mit einer Gruppe von Überlebenden zusammen, um im Krieg um das Schicksal der gesamten Menschheit bestehen zu können.

In einem vom Krieg zerrissenen feudalen Japan voller Mechs und Magie bemüht sich der größte Ronin namens Yasuke darum, eine friedliche Existenz zu führen, nachdem er sein Leben immer voller Gewalt verbrachte. Doch als ein Dorf zum Zentrum eines Aufruhrs zwischen sich bekriegenden Daimyo wird, muss Yasuke sein Schwert ergreifen und ein mysteriöses Kind geleiten, welches das Ziel dunkler Mächte und blutrünstiger Kriegsherren ist.

Dr. Gregory House, Arzt am fiktiven Princeton-Plainsboro Teaching Hospital, ist nicht gerade einfühlsam im Umgang mit Patienten und würde am liebsten gar nicht mit ihnen sprechen, wenn er damit ungeschoren davon kommen könnte. Nach erfolgreicher Entfernung großer Teile nekrotisierten Gewebes aus seinem rechten Oberschenkel, leidet er selbst unter ständigen Schmerzen und ist auf seinen Gehstock angewiesen, der seine bittere, schonungslose Haltung zusätzlich unterstreicht. Ruppig im Umgang mit seinen Patienten und Kollegen, gelingt es ihm jedoch immer wieder, schnelle und akurate Diagnosen zu stellen, nachdem er seinen Patienten scheinbar keine Aufmerksamkeit gezollt hat. Obwohl sein Verhalten oft ans Unsoziale grenzt, ist House ein herausragender, wenn auch eigenbrödlerischer Mediziner, dessen unkonventionelle Denkweise und tadellosen Instinkte ihm großen Respekt eingebracht haben.