Gut 100 Jahre nach Kirks erster Mission nimmt eine neue Crew auf dem Flagschiff Enterprise NCC 1701-D die Erforschung des Weltraums auf. Der neue Captain Jean-Luc Picard stammt aus Frankreich von der Erde. Seine Mannschaft besteht aus dem Ersten Offizier Will Riker, der Sicherheitsoffizierin Tasha Yar, dem blinden Chefingenieur Jordi LaForge, der Schiffsärztin Dr. Beverly Crusher und ihrem Sohn Wesley. Für eine kurze Zeit wird Crusher von Dr. Katherine Pulaski vertreten und Tasha Yar wird durch den Klingonen Worf ersetzt. Ein besonderes Novum sind der Android und Wissenschaftsoffizier Data und die empathische Schiffspsychologin vom Planeten Betazed, Deanna Troi. Ihnen begegnen auf ihrer Reise neue Kreaturen, wie z.B. die kapitalistischen Ferengi, die todbringenden Borg und das Superwesen Q.

Im Mittelpunkt der Serie steht das hochmoderne Chicago Hope Hospital, in dem talentierte, aber auch problembeladene Ärzte arbeiten. Einer von ihnen ist Dr. Jeffrey Geiger, ein genialer Chirurg mit emotionalen Problemen, die in der psychischen Verfassung seiner Frau begründet liegen. Dr. Geigers bester Freund ist der Neurochirurg Dr. Aaron Shutt, der unter seiner Scheidung und unter der schlechten Beziehung zu seinem Vater leidet. Zum Team gehört auch die talentierte Herzchirurgin Dr. Kate Austin, die mit ihrer feministischen Einstellung und ihrem Ehrgeiz oft aneckt und mit Dr. Geiger um den Posten des Chefchirurgen konkurriert.

Die Familie Walton betreibt in den 30er-Jahren in den Blue Ridge Mountains in Virginia ein Sägewerk. Neben den Großeltern Elizabeth und Sam gehören noch John und Olivia und deren sieben Kinder zu der Großfamilie. Aus der Sicht des ältesten Sohnes John Boy, der davon träumt, irgenwann ein Schriftsteller zu sein, wird ihre Geschichte mit allen Facetten eines Lebens während der großen amerikanischen Depresssion und des Zweiten Weltkrieges erzählt.

Detective Reno Raines wird des Mordes beschuldigt und wird zu einem flüchtigen Kopfgeldjäger, der das Verbrechen bekämpft und gleichzeitig versucht, seinen Namen reinzuwaschen.