Sobald die Sonne am Horizont versinkt, strömen die Menschen aus ihren Büros und begeben sich ins pulsierende Nachtleben der Stadt. Doch für einige Menschen sind die Clubs und Bars der Hauptstraßen uninteressant. Sie begeben sich lieber zu einer unscheinbaren, massiven Holztür, welche sich einer kleinen Seitengasse befindet. Keine Neon-Reklame oder großartige Werbeplakate weisen darauf hin, was sich auf der anderen Seite dieser Tür befindet. Nur ein kleines Schild, auf dem "Eden hall" steht, ist angebracht. Dahinter findet man einen kleinen, dunklen Raum mit einem rötlich schimmernden Tresen. Eine unscheinbare Bar, in der Sasakura Ryuu arbeitet...oder steckt doch mehr dahinter?

Deutschland, 1986. Dr. Kenzo Tenma ist Neurochirurg in einer Düsseldorfer Klinik. Eigentlich ist es der perfekte Job für einen Arzt wie ihn, wenn es da nicht seine Vorgesetzen gäbe. Mehrfach muss er einflussreiche Patienten bei der medizinischen Versorgung vorziehen. Eines Tages werden zwei Geschwister in die Klinik eingeliefert, die am Schauplatz eines Verbrechens aufgefunden wurden. Der Junge, Johann, schwebt in Lebensgefahr, doch Tenma soll stattdessen einen bekannten Politiker operieren. Er widersetzt sich den Anweisungen seines Oberarztes und operiert das Kind. Ein verhängnisvoller Fehler, den er später bereuen wird, denn Johann ist kein normaler Junge. Kurze Zeit später werden Tenmas Vorgesetzte ermordet und die Kinder, Johann und Anna, sind spurlos verschwunden.

Wir befinden uns in Tokio im Jahre 1969. Die Erde wird von den sogenannten »Eindringlingen« angegriffen. Glücklicherweise weiß aber die Öffentlichkeit davon nichts, denn eine Geheimorganisation mit dem Namen A.E.G.I.S versucht die Invasion mit allen möglichen Mitteln zu stoppen. Als Ukiya Shun gerade auf seinem Weg zu Schule ist, beobachtet er einen Kampf zwischen einem jungen Mädchen und einem Eindringling. Er versucht ihr zu helfen und dabei entdeckt er, dass er, genau wie das Mädchen, die Fähigkeit hat, sogenannte »Tore« zu erschaffen. Diese Fähigkeit ist sonst nur noch ganz wenigen anderen Menschen vergönnt. Weil diese Menschen so selten sind, wird Ukiya von A.E.G.I.S rekrutiert.

Der Revolverheld Vash the Stampede wird per Steckbrief und einem Kopfgeld von 60 Millionen Doubledollar gesucht, weil er Angst und Schrecken verbreitet. Die Versicherungsagentinnen Milly und Meryl sind hinter ihm her, um noch größeren Schaden zu verhindern. Als sie auf ihn treffen, entpuppt er sich als tolpatschiger Menschenfreund, der keiner Fliege etwas zu Leide tut, aber eine dunkle Vergangenheit mit sich herum schleppt.

Nostradamus sagte einst voraus, dass im siebten Monat des Jahres 1999 ein Schreckenskönig vom Himmel kommen und den großen König von Angoulmois wieder auferstehen lassen wird. Jetzt, Ende des Millenniums, beginnen sich an der riesigen, festungsartigen Waldstein-Akademie die übernatürlichen Vorfälle zu häufen, was ihrem Ruf als „Okkult-Akademie“ alle Ehre macht. Die 17-jährige Maya Kumashiro, die alles Okkulte öffentlich ablehnt, kehrt nach dem Tod ihres Vaters, dem Direktor der Akademie, an diese zurück und wird sofort mit mysteriösen, paranormalen Ereignissen konfrontiert. Bei ihrer Suche nach den Ursachen erhält sie Unterstützung vom 23-jährigen Fumiaki Uchida, dessen eigener Hintergrund nicht minder abnormal ist.

Der Anime spielt in einer fiktiven Welt in der Menschen mit Dämonen, den sogenannten Yomas, zusammenleben. Diese Monster ernähren sich von menschlichen Innereien und leben versteckt unter den Menschen bis sie ihr Hunger zu neuen Angriffen treibt. Eine Gruppe mächtiger Kriegerinnen bildet eine namenlose Organisation, um die Menschen vor diesen Dämonen zu beschützen und zu befreien. Diese Kriegerinnen werden nach ihren mächtigen Schwertern, den Claymores, benannt. Sie haben sich mit dem Fleisch und Blut der Dämonen verbunden und sind zu Mischwesen, halb Yoma - halb Mensch, geworden. Von Yoma terrorisierte Dörfer können die Claymores anheuern und um ihren Schutz bitten. Die Geschichte um Claymore handelt von den Abenteuern der schönen Kriegerin Clare, welche gegen Dämonen kämpft und sich dabei gleichzeitig an den Rest ihrer Menschlichkeit klammern muss. Auf ihrer Reise begegnet sie dem Waisenjungen Raki, dessen Familie einem Yoma zum Opfer fiel. Nachdem Clare ihn vor dem sicheren Tod durch den Yoma bewahrt, verbannt ihn sein Dorf und er schließt sich der Kriegerin an. Gemeinsam machen sie sich auf den langen Weg durch die Welt von Claymore, die so einige Gefahren und Herausforderungen für sie bereit hält.